全球范围内，“减肥针”的现象已引起广泛关注。这种品在全球范围内备受欢迎，许多人希望通过它来实现减肥目标。然而，“减肥针”并非全新品，而是已有的降糖。近期，一批新的GLP-1（胰高血糖素样肽-1受体激动剂类）减肥公布了各自的临床试验数据，引发人们关注。其中，礼来公司的新型物retatrutide在II期临床试验中展示出惊人的减重效果，被誉为“史上最强减肥”。「减肥针」已成为全球范围内引人瞩目的品，「只要坐在门诊，总会有人来问是否能开降糖减肥」，这已成为内分泌科医生的日常。

最近，这款未经批准就引发全球抢购并断货的「减肥针」司美格鲁肽似乎在一夜之间拥有了众多强劲对手。多种GLP-1（胰高血糖素样肽-1受体激动剂类）减肥纷纷公布临床试验数据。在美国糖尿病协会第83届年会科学会议（ADA2023）期间，十多种该类物公开了各期临床试验或临床前数据。与此同时，礼来公司在NEJM杂志上三天内发表了两种新型物的二期临床试验数据，其中retatrutide脱颖而出，一些媒体将其誉为「史上最强减肥」。NEJM在其推文中也表示：“该的减重幅度与其他减肥相比巨大，甚至可与减重手术相媲美。”被称为「史上最强」？48周减重24.2%的GLP-1

这是一种肠促胰素，它通过葡萄糖浓度的依赖方式来促进胰岛素的分泌，同时抑制胰高糖素的分泌，从而降低血糖水平。此外，它还能延缓胃排空。正因如此，“延缓胃排空”这一副作用使得这种物从降糖转变为了减肥。利拉鲁肽、司美格鲁肽等第一批GLP-1受体激动剂类降糖，也由此成为现象级物。RETATRUTIDE也属于这一类别。

RETATRUTIDE是一种皮下注射的物，它同时激活胰高血糖素样肽-1受体、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体和胰高血糖素（GLP-1-GIP-GCG）受体，具有半衰期为6天的特点，因此可以每周注射一次。当前的研究表明，与GLP-1受体激动剂和GLP-1-GIP受体双重激动剂相比，GLP-1-GIP-GCG受体三重激动剂可能可以进一步减少热量的摄入、增加能量消耗或在两者之间产生作用，因此有可能增强其疗效。

近日，我国企业礼来宣布其在NEJM上发表了关于RETATRUTIDE在成人减重方面的II期、双盲、随机、安慰剂对照试验的结果。该试验的主要终点是第24周时，体重相对于基线的变化百分比，次要终点是第48周时，体重相对于基线的变化百分比。该试验纳入了338名平均年龄48.2岁、平均体重107.7公斤、平均BMI 37.3的肥胖患者，这些患者没有糖尿病，并且所有患者都被随机分配到各个治疗组，每个组别接受1mg、4mg、8mg、12mg的RETATRUTIDE注射或安慰剂注射，每周一次，持续48周。

周，1mg 组体重下降率为 7.2%，4mg 组为 12.9%，8mg 组为 17.3%，12mg 组为 17.5%，而安慰剂组的体重下降率为 1.6%。到第 48 周，安慰剂组的体重下降率为 2.1%，1mg 组为 8.7%，4mg 组为 17.1%，8mg 和 12mg 组分别达到了惊人的 22.8% 和 24.2%。尽管在第 48 周时，体重下降曲线还未达到平台期，但此后体重仍呈现下降趋势。这种减重效果相比既往的 GLP-1 受体激动剂类物具有显著优势，甚至可以与减重手术相媲美。

在已上市的减肥中，司美格鲁肽（被称为“减肥针”）曾拥有最强的减重效果。2021 年的一项系统评价和 meta 分析纳入了 424 项 RCT 试验，涉及 27 万余名参与者，结果显示司美格鲁肽在包括胰岛素、二甲双胍、SGLT-2i、GLP-1RA 在内的 9 大类 21 种降糖中，表现出最优的减重效果。同时，有研究证实司美格鲁肽比利拉鲁肽更具优势。根据其 IIIb 期临床试验结果，司美格鲁肽注射液 2.4mg 剂量治疗的 68 周减重率为 15.8%。

另一个备受关注的减肥是来自礼来公司的 Tirzepatide。虽然它在 III 期临床试验中的 72 周减重率最高仅为 22.5%，但仍然优于其他减肥的表现。其他在 ADA 上公布的长治疗时间 II 期临床试验结果的减肥，在数据上均未显示出优于 retatrutide 的表现。因此，目前尚无一种口服物能够达到与司美格鲁肽或 Tirzepatide 相当的减重效果。

GLP-1受体激动剂OrforglipronⅡ期临床试验最高减重率为14.7%；双靶点激动剂Mazdutide24周最高减重率为12.62%（相对于Survodutide46周最高减重率19%[5]）。值得注意的是，相较于公认的最强减肥手段——减重手术，该在减重率上的表现也并不逊色。根据我国肥胖代谢外科（COMES数据库统计结果，胃袖状切除术是目前使用最广泛的代谢减重术式，占比为83%[6]。而根据最新的美国肥胖代谢外科学会和国际肥胖代谢外科联盟2022年联合发布的减重代谢手术适应证指南数据显示，袖状胃切除术1年期平均减重率也仅为25.2%（95%CI, 25.1%～25.4%）[7]。NEJM指出，retatrutide的减重幅度可以与减重手术媲美。

除了体重减轻外，retatrutide组患者的血压、血脂、糖化血红蛋白、空腹血糖等代谢指标也有所改善。在第48周时，接受retatrutide的患者中，基线时的糖尿病前期患者有72%恢复正常血糖，8mg和12mg组的高血压患者分别有41%和30%至少停用了一种降压。

尽管减重纪录不断被刷新，但使用物进行减肥仍需谨慎对待。2022年，以“减肥针”之称的司美格鲁肽（具有糖尿病和减重双重适应症，全球销售额达到109亿美元）引发了广泛关注。

亿美元。在全球出现断货、为保障糖尿病患者使用限制供应的情况下，我国销售额仍达20.85亿元。2023年第一季度，全球销售额已达41亿美元，继续保持诺和诺德的核心收入来源[8]。随着司美格鲁肽的火爆，GLP-1受体激动剂类物研发已成为一片红海，最近举行的ADA 2023大会上有11款该类物公布了最新的临床数据。而在国内，这类物的研发近年来迅速发展，随着利拉鲁肽专利在我国市场的到期，多家国内制企业正积极研发国产利拉鲁肽产品。2022年3月、2022年7月，仁会生物的贝那鲁肽注射液和华东医的利拉鲁肽注射液分别针对肥胖适应证提出了上市申请。今年5月11日，信达生物宣布与礼来合作开展的II期临床试验中，玛仕度肽的主要研究终点已达成，预计在2023年末至2024年初将提交玛仕度肽的上市申请。包括恒瑞医的诺利糖肽、万邦生化的利拉鲁肽、石集团TG103、先为达XW003、甘李业GZR18等，均在国家监局上公示了临床试验信息。然而，就在这一片繁荣景象中，6月26日，辉瑞突然宣布，由于在临床研究中发现患者转氨酶升高，决定放弃实验性肥胖和糖尿病物lotiglirone的开发[9]。辉瑞表示，尽管lo-ti-glirone的研究数据仍然会在科学会议或期刊上发表，但在研的另一款新danuglipron的进展也将受到关注。

在对转氨酶升高问题的研究中，我们未发现明显的升高现象，并将持续进行深入研究。以目前广泛应用的司美格鲁肽为例，美国食品品监督管理局（FDA）的公告显示，该物的主要副作用包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、腹胀、头晕、头痛、消化不良、低血糖、胃肠炎和胃食管反流病等。此外，司美格鲁肽的使用说明中还包含了关于甲状腺C细胞肿瘤的潜在风险、胰腺炎、胆结石、急性肾损伤、视网膜损害、心率加快等危险的相关信息。

特别需要注意的是，这类物在减肥过程中的使用剂量通常要远远超过其在治疗糖尿病时的使用剂量。最近的一项关于口服司美格鲁肽的大剂量研究显示，25mg和50mg的剂量相较于14mg的剂量，可能会出现更多的胃肠道反应。2022年发表在JAMA的一项研究表明，司美格鲁肽和利拉鲁肽的胃肠道不良反应报告率分别达到了84.1%和82.7%。

被称为“最强减肥”的retatrutide，与其他同类物一样，其最常见的不良事件仍然是消化道事件，而且事件的发生率与剂量有关。研究人员指出，通过降低初始剂量，可能可以在一定程度上减轻这些不良反应。

随着制公司研发进展的加速，减肥物市场已呈现出“井喷”的状态。在这一过程中，研究人员正在尝试探索具有多种受体的物以及更大剂量的可能性，这也使得“减肥率”的记录不断被刷新。然而，我们必须注意到，尽管司美格鲁肽在我国已经销售一空，但仍未获得用于减肥的批准。天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任医师崔瑾表示：“如果想要使用司美格鲁肽来减肥，即使其BMI指数达到了相应的标准。”

符合肥胖诊断标准的患者，也属于超适应证应用，因此选择时需谨慎并签署知情同意书。在临床应用方面，崔瑾强调“减肥”有其严格的适应证，副作用和安全性问题同样不可忽视。她认为，即便用于肥胖患者，这些物也需要配合生活方式管理，因为减肥并非唯一目标，健康的生活方式才能从根本上解决问题。

崔瑾指出，过度依赖物减重并选择性地忽略生活方式管理的误区在于，无论何种原因导致的肥胖，均难以仅靠物来实现减轻。致谢：本文经过天津医科大学总医院内分泌代谢科主治医师李汇的专业审核。

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